淋巴結(jié)的這種“孵化器”已經(jīng)在動(dòng)物模型中被證明可以長(zhǎng)出微型肝臟，研究者們未來(lái)也會(huì)關(guān)注于將其用于微型胰島、胸腺和腎臟器官等的構(gòu)建，最終實(shí)現(xiàn)多種疾病的治療。

我們選擇肝臟作為研究對(duì)象，因?yàn)楦闻K具有強(qiáng)大的再生能力（可能是哺乳動(dòng)物中擁有最強(qiáng)再生能力的實(shí)質(zhì)器官），是組織再生基礎(chǔ)研究的理想對(duì)象。由于肝臟疾病的廣泛性，使得我們的研究成果有了非常重要的應(yīng)用出口，可以幫助到眾多病人。

(資料圖)

近日，一家致力于開(kāi)發(fā)能夠?qū)崿F(xiàn)器官再生細(xì)胞療法的生物技術(shù)公司LyGenesis正式宣布，公司開(kāi)發(fā)出了一種新型同種異體細(xì)胞療法，可以在人體的淋巴結(jié)上進(jìn)行器官培養(yǎng)，培養(yǎng)成功的“微型器官”能夠在體內(nèi)發(fā)揮相應(yīng)的器官功能。

據(jù)悉，目前這一療法已經(jīng)在小鼠、豬和狗等動(dòng)物上試驗(yàn)成功，接下來(lái)，LyGenesis公司計(jì)劃將該療法應(yīng)用于人體。

這項(xiàng)研究的主持者、公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)官Eric Lagasse博士說(shuō)：“這些淋巴結(jié)就像是一個(gè)個(gè)小型孵化器，可以在活體動(dòng)物體內(nèi)培養(yǎng)第二個(gè)新的異位器官。”

據(jù)媒體公開(kāi)報(bào)道，早在2012年，Eric Lagasse博士的團(tuán)隊(duì)首次產(chǎn)生了把來(lái)自健康肝臟的細(xì)胞注入小鼠患病肝臟來(lái)治療肝病的想法，最終試驗(yàn)以失敗告終，隨后他們又將肝臟細(xì)胞注入到小鼠脾臟中并發(fā)現(xiàn)，肝臟細(xì)胞可以從脾臟遷移到肝臟。

接下來(lái)，為了確定這些細(xì)胞是否可以從其他器官進(jìn)行遷移，他們又在小鼠的不同器官中注入了肝臟細(xì)胞，結(jié)果只有少數(shù)小鼠存活。通過(guò)對(duì)這些存活小鼠進(jìn)行解剖發(fā)現(xiàn)，小鼠的淋巴結(jié)上生長(zhǎng)出一個(gè)微型肝臟。同時(shí)，他們也在探索使用動(dòng)物淋巴結(jié)培養(yǎng)胸腺、胰腺、腎臟等其他器官。

澎湃新聞?dòng)浾哌B線中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）研究員、國(guó)家杰青惠利健教授，惠利健長(zhǎng)年專注于對(duì)肝臟損傷再生和細(xì)胞屬性轉(zhuǎn)換的基礎(chǔ)研究，他發(fā)現(xiàn)了跨胚層轉(zhuǎn)分化、干細(xì)胞去分化等現(xiàn)象和調(diào)控機(jī)制，并由此建立了非干細(xì)胞依賴的功能干細(xì)胞制備體系，提供了干細(xì)胞治療所需種子細(xì)胞的解決方案。

惠利健是解讀上述新型同種異體細(xì)胞療法的合適人選，但他還是給澎湃新聞?dòng)浾呓榻B了他心目中的“最佳人選”，團(tuán)隊(duì)的張魯?shù)腋毖芯繂T，并稱“他是我們這里做細(xì)胞移植最有經(jīng)驗(yàn)的專家”。

張魯?shù)沂侵袊?guó)科學(xué)院“青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)”會(huì)員，長(zhǎng)期從事干細(xì)胞移植技術(shù)的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究。據(jù)張魯?shù)医榻B，“肝臟移植目前仍然是肝癌及終末期肝病患者最佳的治療方法。我們每年約有30萬(wàn)例肝病患者需要肝移植，去年我國(guó)有記錄的肝移植總數(shù)約6000例，因此肝源缺口仍然巨大?！?/p>

對(duì)Eric Lagasse博士的這項(xiàng)新療法，惠利健和張魯?shù)叶純A向于認(rèn)為其“主要是作為肝移植手術(shù)的補(bǔ)充，特別是那些不適合肝移植的患者”，且在人體上試驗(yàn)仍然面臨挑戰(zhàn)。

對(duì)話：

為什么選擇淋巴結(jié)

澎湃科技：能否比較通俗地解釋一下什么叫同種異體細(xì)胞療法，以及這項(xiàng)細(xì)胞療法應(yīng)用的原理。

張魯?shù)遥和N異體細(xì)胞療法是指一個(gè)健康供體捐獻(xiàn)細(xì)胞，然后將細(xì)胞移植到其他患者身上進(jìn)行疾病治療。細(xì)胞治療應(yīng)用的原理大致可以分為兩種：1、移植健康供體細(xì)胞替代了患者體內(nèi)的疾病細(xì)胞，發(fā)揮正常的功能。比如白血病患者通過(guò)移植骨髓獲得正常造血功能；糖尿病患者通過(guò)移植胰島細(xì)胞獲得調(diào)節(jié)血糖的功能；肝病患者通過(guò)移植肝細(xì)胞獲得肝臟代謝解毒功能等等。2、供體細(xì)胞原有的功能被強(qiáng)化，或者被賦予新的功能，從而實(shí)現(xiàn)原有細(xì)胞所不能實(shí)現(xiàn)的作用。比如，經(jīng)典的CAR-T治療，通過(guò)改造供體T細(xì)胞使其獲得對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊能力，從而起到治療腫瘤的作用。

澎湃科技：利用人體淋巴結(jié)進(jìn)行器官培養(yǎng)的核心機(jī)理是什么？淋巴結(jié)的這種“孵化器”作用目前不知道還能應(yīng)用在哪里？未來(lái)應(yīng)用場(chǎng)景如何？

張魯?shù)遥何覀冎懒馨徒Y(jié)是人體重要的免疫器官，其為循環(huán)中的免疫細(xì)胞提供了一個(gè)家，從而迅速擴(kuò)增以產(chǎn)生免疫反應(yīng)。利用淋巴結(jié)作為異位器官培養(yǎng)的最初靈感源于癌癥轉(zhuǎn)移。癌癥轉(zhuǎn)移可以被認(rèn)為是一種異常形式的異位器官發(fā)生，值得考慮的是為什么淋巴結(jié)是癌癥細(xì)胞的首選位置。其核心可能在于：1、淋巴結(jié)有良好的血供，可以為外來(lái)細(xì)胞的快速擴(kuò)增提供豐富的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。2、淋巴結(jié)中存在大量的網(wǎng)狀成纖維細(xì)胞，其形成一個(gè)生態(tài)位支持細(xì)胞在淋巴結(jié)內(nèi)的扎根和生長(zhǎng)。淋巴結(jié)的這種“孵化器”已經(jīng)在動(dòng)物模型中被證明可以長(zhǎng)出微型肝臟，研究者們未來(lái)也會(huì)關(guān)注于將其用于微型胰島、胸腺和腎臟器官等的構(gòu)建，最終實(shí)現(xiàn)多種疾病的治療。

惠利健點(diǎn)評(píng)：這些既可以是選擇淋巴結(jié)的邏輯，也可以不是。淋巴結(jié)作為肝臟的異位再造位點(diǎn)，不見(jiàn)得證明了這些觀點(diǎn)。仍需科學(xué)家進(jìn)一步探索、驗(yàn)證。

或可作為肝移植手術(shù)的補(bǔ)充

澎湃科技：這項(xiàng)研究里提到，動(dòng)物體內(nèi)都有一個(gè)“調(diào)節(jié)器”，它可以在某個(gè)節(jié)點(diǎn)發(fā)揮功能讓肝臟停止生長(zhǎng)，這就是為什么健康肝臟在再生時(shí)不會(huì)過(guò)度生長(zhǎng)的機(jī)制，與之類似的，微型肝臟也不會(huì)無(wú)限制地過(guò)度生長(zhǎng)。這個(gè)“調(diào)節(jié)器”很有意思。

張魯?shù)遥喝撕蛣?dòng)物中，肝臟質(zhì)量和體重的比例都在一個(gè)固定的范圍內(nèi)。有意思的是，當(dāng)人和動(dòng)物的肝臟被部分切除后，剩余的部分逐漸長(zhǎng)大到原本的肝臟大小就會(huì)停止生長(zhǎng)。因此人和動(dòng)物體內(nèi)都有一個(gè)“調(diào)節(jié)器”去控制體內(nèi)肝臟的大小。前期研究發(fā)現(xiàn)HIPPO信號(hào)通路參與到了肝臟大小的調(diào)節(jié)，當(dāng)然還需要更多的研究探索。

澎湃科技：說(shuō)起肝臟移植，聽(tīng)說(shuō)最多的就是排異反應(yīng)，這個(gè)異位肝臟，是不是能夠擺脫排異反應(yīng)的困擾？任何研究/技術(shù)都不是十全十美的，這種療法的優(yōu)缺點(diǎn)現(xiàn)在是否能夠預(yù)估？

張魯?shù)遥焊闻K移植的患者需要通過(guò)終生服用免疫抑制劑來(lái)抵抗身體對(duì)新肝臟的排斥。同樣，在這個(gè)異位肝臟構(gòu)建中，如何通過(guò)藥物抑制患者對(duì)移植細(xì)胞的免疫排斥也是非常重要且亟須解決的難題。

本項(xiàng)技術(shù)優(yōu)點(diǎn)：1、淋巴結(jié)在人體中分布較為廣泛，數(shù)量多，少量淋巴結(jié)的切除不會(huì)危害人體健康，因此適合改造成微型肝臟；2、淋巴結(jié)中血液供給充沛，提供良好的肝細(xì)胞生長(zhǎng)環(huán)境。

缺點(diǎn)：1、每個(gè)淋巴結(jié)比較小，可容納細(xì)胞有限，需要對(duì)多個(gè)淋巴結(jié)進(jìn)行移植操作，較為復(fù)雜；2、淋巴結(jié)中的肝細(xì)胞是否可以與原位肝臟一樣發(fā)揮作用還有待驗(yàn)證，例如膽汁排泄；3、需要大量原代肝細(xì)胞用于移植，其細(xì)胞來(lái)源匱乏，需要與肝移植競(jìng)爭(zhēng)。

澎湃科技：關(guān)于肝臟移植的問(wèn)題，現(xiàn)在的大致情況能不能介紹一下？比如我們只知道肝臟移植，配對(duì)，有啥新的情況出現(xiàn)不？比如國(guó)外肝臟移植，我聽(tīng)著比較新鮮的，是他們還要考慮病患的家庭情況，有家庭的人移植排序是靠前的，因?yàn)橛X(jué)得有家庭的人有感情支持。

張魯?shù)遥焊闻K移植目前仍然是肝癌及終末期肝病患者最佳的治療方法。我們每年約有30萬(wàn)例肝病患者需要肝移植，但去年我國(guó)有記錄的肝移植總數(shù)約6000例。因此肝源缺口仍然巨大。在我國(guó)供肝匹配首要考慮的是患者的疾病狀況，一般肝衰竭患者將有最高的優(yōu)先權(quán)獲得肝源。比如為緩解肝源短缺，已經(jīng)發(fā)展出活體肝移植技術(shù)，即從健康人中切取一塊肝移植給患者。比如針對(duì)肝臟遺傳性代謝疾病的兒童，父母可以提供部分正常的肝臟給患兒。

澎湃科技：那么這個(gè)新技術(shù)出現(xiàn)之后，是不是很多之前在倫理層面對(duì)移植的限制會(huì)減少？

張魯?shù)遥哼@項(xiàng)技術(shù)主要是作為肝移植手術(shù)的補(bǔ)充，特別是那些不適合肝移植的患者。但是同樣需要遵從相關(guān)倫理層面的監(jiān)督，例如供體肝細(xì)胞的來(lái)源。

一切研究只為解決“細(xì)胞來(lái)源”

澎湃科技：是否可以評(píng)價(jià)一下這項(xiàng)最新研究進(jìn)展，以及你們更關(guān)注這個(gè)領(lǐng)域哪些新進(jìn)展？為什么？

張魯?shù)遥涸桓渭?xì)胞移植領(lǐng)域中，大家主要面臨兩個(gè)難題：1、移植細(xì)胞的整合，即移植細(xì)胞怎樣進(jìn)入原本致密的肝臟中；2、移植細(xì)胞的增殖，即移植細(xì)胞如何在肝臟長(zhǎng)出來(lái)替代掉原本不健康的細(xì)胞。針對(duì)移植整合效率低下問(wèn)題，美國(guó)匹茲堡大學(xué)的Ira Fox教授和愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的Chandan Guha教授通過(guò)對(duì)肝臟進(jìn)行精準(zhǔn)輻照破壞肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的緊密排列達(dá)到促進(jìn)細(xì)胞整合的目的，此項(xiàng)工作已經(jīng)初步應(yīng)用到臨床治療代謝性肝臟疾病。

而Eric Lagasse博士的這項(xiàng)異位淋巴結(jié)肝細(xì)胞移植的研究是解決原位移植效率低下問(wèn)題又一次很好的嘗試。事實(shí)上，異位肝細(xì)胞移植的研究已經(jīng)有幾十年的歷史了。除了淋巴結(jié)，人們還在脾臟，腎包膜，腹膜腔等異位器官中進(jìn)行細(xì)胞移植的研究。例如麻省理工的Sangeeta Bhatia教授將血管化的肝組織移植到腸系膜中發(fā)揮異位肝臟功能，目前也在推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化階段。但如何讓異位扎根生長(zhǎng)的肝細(xì)胞增殖或長(zhǎng)期維持肝臟功能，還需要更多的研究。

澎湃科技：可以介紹一下你們團(tuán)隊(duì)最近在做的事情，以及一些進(jìn)展，想破解的難題。

惠利?。簱p傷后，組織的細(xì)胞和結(jié)構(gòu)遭到了破壞，因此組織再生過(guò)程的兩個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是細(xì)胞哪里來(lái)和結(jié)構(gòu)怎么恢復(fù)。這是我們團(tuán)隊(duì)所有研究的主題。我們選擇了肝臟作為研究對(duì)象，這是因?yàn)楦闻K具有強(qiáng)大的再生能力（可能是哺乳動(dòng)物中擁有最強(qiáng)再生能力的實(shí)質(zhì)器官），所以是組織再生基礎(chǔ)研究的理想對(duì)象；此外，由于肝臟疾病的廣泛性，也使得我們的研究成果有了非常重要的應(yīng)用出口，可以幫助到眾多病人。

我們前面近15年的工作一直圍繞細(xì)胞來(lái)源展開(kāi)，主要關(guān)心非干細(xì)胞依賴的細(xì)胞來(lái)源。我們最早發(fā)現(xiàn)了成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為肝細(xì)胞（hiHep細(xì)胞），提供了重要的哺乳動(dòng)物分化細(xì)胞屬性轉(zhuǎn)換的新證據(jù)。我們也解析了損傷過(guò)程肝細(xì)胞來(lái)源的新方式，包括去分化和轉(zhuǎn)分化；給出了用去分化擴(kuò)增肝細(xì)胞的新方案（ProliHH細(xì)胞）。這些研究成果與其他研究者的發(fā)現(xiàn)一起提供了非干細(xì)胞依賴的組織再生新模式。源于這些研究所產(chǎn)生的hiHep細(xì)胞和ProliHH細(xì)胞也為臨床肝細(xì)胞治療所需的種子細(xì)胞難題提供了解決方案，促進(jìn)了生物人工肝和肝臟類器官這兩個(gè)新技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化。

最近，除了深入理解體內(nèi)細(xì)胞屬性轉(zhuǎn)換的分子調(diào)控機(jī)制，我們也在同數(shù)學(xué)和物理學(xué)方面專家合作，希望對(duì)細(xì)胞屬性進(jìn)行定量描述，更好的理解這一基本細(xì)胞生物學(xué)問(wèn)題，從而更精準(zhǔn)的調(diào)控細(xì)胞屬性。近五年來(lái)，在中科院“器官重建與制造”先導(dǎo)項(xiàng)目的支持下，也開(kāi)始對(duì)損傷后的肝臟組織結(jié)構(gòu)重建進(jìn)行研究。我們希望能夠更好的理解組織損傷再生的原理，并為人類疾病治療提供解決方案。

張魯?shù)遥喝缤闻K移植需要面對(duì)肝源匱乏的問(wèn)題，肝細(xì)胞移植技術(shù)的廣泛臨床應(yīng)用首要解決的是肝細(xì)胞來(lái)源問(wèn)題。長(zhǎng)期以來(lái)肝細(xì)胞都無(wú)法實(shí)現(xiàn)體外擴(kuò)增。我們團(tuán)隊(duì)基于細(xì)胞屬性轉(zhuǎn)換理論，為解決肝細(xì)胞來(lái)源問(wèn)題提供了兩個(gè)全新的策略，并探索相應(yīng)的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

一種策略是，通過(guò)基因改造（過(guò)表達(dá)肝臟轉(zhuǎn)錄因子）將人的皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)變成肝細(xì)胞，我們稱之為iHep細(xì)胞?？紤]到其涉及基因改造，我們將其應(yīng)用于生物人工肝支持系統(tǒng)，不進(jìn)入患者但可通過(guò)體外循環(huán)起到肝臟代謝解毒的功能。目前已經(jīng)成功開(kāi)展了針對(duì)慢加急肝衰竭和術(shù)后肝衰竭的臨床試驗(yàn)，證明了其安全性和獲得了初步療效。

另一種策略是，利用小分子培養(yǎng)基誘導(dǎo)將人成熟肝細(xì)胞去分化實(shí)現(xiàn)體外上萬(wàn)倍以上擴(kuò)增，我們將擴(kuò)增后的人肝細(xì)胞稱為ProliHH細(xì)胞。目前我們正利用ProliHH構(gòu)建成熟的肝臟類器官，然后應(yīng)用于體內(nèi)移植治療終末期肝病。